导读 由纽约大学格罗斯曼医学院和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的研究人员领导的一项研究发现，头颈癌患者在其癌细胞9号染色体的特定...
由纽约大学格罗斯曼医学院和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的研究人员领导的一项研究发现，头颈癌患者在其癌细胞9号染色体的特定区域具有更多遗传物质后，在接受免疫后存活时间延长三倍检查点疗法(ICT)比那些在相同位置具有更少遗传物质的疗法。结果发现，患有HPV阴性头颈鳞状细胞(HNSC-HPVneg)癌症的患者在其癌细胞中表现出9号染色体上称为9p24.1的区域剂量增加，在抗PD-1检查点抑制剂免疫疗法，而9p24.1剂量较低的患者平均存活11个月。
“这些发现表明9p24.1是一个基因定义的轴，有望首次确定HNSC患者在检查点抑制剂上的表现是好是坏，”系统遗传学研究所助理教授TeresaDavoli博士说。纽约大学朗格健康中心。“如果我们有办法判断哪些患者没有反应，医生可以迅速将他们转为化疗，而不是让他们暴露于免疫疗法带来的相当大的副作用。”
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Davoli是该团队在PNAS上发表的研究的共同资深作者，该研究的标题是“HPV中的体细胞9p24.1改变——头颈鳞癌决定免疫微环境和抗PD-1检查点抑制剂活性。”
癌细胞通过劫持阻止免疫细胞攻击正常细胞的检查点传感器来躲避系统。检查点抑制剂免疫疗法使用称为抗体的蛋白质使免疫系统再次看到肿瘤。作者指出，抗PD-1免疫检查点疗法现已成为头颈部鳞状细胞癌(HNSC)护理标准中不可或缺的一部分。然而，并非所有患者都对这种疗法反应良好。“尽管产生了显着的深度和持久反应，但大多数患者并没有从抗PD-1治疗中受益，即使是那些肿瘤表达高水平PD-L1的患者也是如此。”
抗体只有在有足够多的免疫细胞注意到它们时才会起作用，这种状态被称为“免疫热”肿瘤微环境(TME)，但科学家们对为什么这么多患者的“免疫冷”肿瘤附近的免疫细胞太少知之甚少.
研究人员解释说，在最初的遗传错误将正常细胞转变为癌细胞后，其他类型的变化可能会使情况恶化。其中包括染色体数量的变化，一些癌细胞比正常细胞含有更多的染色体，而另一些则更少。这种体细胞拷贝数改变(SCNA)的发生是因为当一个细胞一分为二并将其染色体平均分配给其子细胞时会发生错误，这种情况在单细胞人类胚胎繁殖形成胎儿时会发生数十亿次。在每次分裂时，复制错误会导致染色体从一代细胞到下一代细胞的加倍、丢失或缩短。
在他们最新报告的研究中，研究小组调查了HPV阴性头颈鳞状细胞癌(HNSC-HPVneg)，这是头颈癌最常见和最致命的亚型，全球每年有超过200,000人死亡。只有大约15%的头颈癌患者对免疫检查点阻断反应良好。头颈癌的病因很多，HPV阴性是指不是由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的。更常见的HPV阴性癌症是由吸烟、饮酒和染色体拷贝畸变引起的。这组作者说，在快速分裂的癌细胞驱动的鲁莽生长期间，复制错误的可能性要大得多，这解释了大多数HPV阴性头颈部鳞状细胞癌中存在的“广泛”染色体拷贝数变化。
研究人员领导的一项2021年研究表明，染色体臂9p更有可能在对免疫疗法无反应的免疫性冷肿瘤中丢失。9p包含许多基因，包括那些编码干扰素的基因，干扰素是一组免疫系统信号蛋白，可以触发对癌细胞的攻击，位于基因座9p21。“之前，我们将反复发生的9p21.3丢失确定为人乳头瘤病毒阴性(HPV–)HNSC的早期遗传驱动因素，与局限于HPV的免疫冷肿瘤微环境(TME)信号相关–疾病，”研究人员解释道。然而，较早的研究没有确定哪个区域(和基因)导致免疫冷检查点治疗耐药。该团队在评论他们自己和其他研究时指出，“尽管出现了这些与9p相关的免疫基因和ICT效应，但剖析9p的尝试未能揭示免疫反应和ICT的明确候选介质，可能是组织特异性的益处。”
新报道的工作表明9p24.1基因座，而不是9p21基因座，可能是关键。对于他们的分析，研究小组测量了HNSC-HPVneg患者癌细胞中9p24.1基因组丢失的程度，该程度由美国国家癌症研究所关于癌细胞遗传学的大型数据库癌症基因组图谱(TCGA)捕获，如以及来自CarisLifeSciences的患者数据集。该团队首次将9p24.1丢失与检查点抑制剂治疗后的生存期联系起来。“这些数据建立在我们之前的报告的基础上，该报告表明HPV中9p体细胞拷贝数丢失-HNSC与免疫冷肿瘤微环境和抗PD-1免疫治疗后的不良生存率有关，”他们写道。
当研究人员接下来对10种实体瘤进行全外显子组分析时，他们还发现额外的9p24.1会导致其他类型鳞癌患者的免疫冷特征，包括肺鳞癌、宫颈鳞癌和食管鳞癌。“重要的是，我们不仅在我们和其他最近的报告中确认并扩展了二元9p丢失/免疫冷/ICT耐药性观察，我们还证明了9p24.1增益可能是HPV中免疫激活和ICT反应的驱动因素——HNSC和其他几种鳞癌，”科学家们说。
已知9p染色体部分包含基因，例如位于9p24.1上的JAK2(Janus激酶;Jak)，可指导干扰素的产生和反应。在该团队的假设中，9p24.1的额外拷贝通过Jak信号增加了癌细胞中的干扰素反应信号，已知Jak信号会招募更多的NK细胞和T细胞来侵入和攻击肿瘤细胞。
“这一发现证明了9p24.1或Jak生物标志物测试的发展，以选择患者进行检查点治疗，”第一研究作者、Davoli实验室的博士后学者XinZhao博士说。“JakDNA或RNA表达可能需要纳入任何鳞状或实体瘤的精确治疗策略，其中9p24.1剂量会影响肿瘤附近的环境。”
正如作者总结的那样，“……这份报告提供了来自四个队列的多组学证据，表明HPV–HNSC中免疫TME从冷到热的变化范围受到HPV–HNSC中9p24.1剂量的体细胞变化的高度影响……两者之间的强烈关联9p24.1基因剂量和免疫TME[肿瘤微环境]为生物标志物开发提供了机会，以指导HPV–HNSC和其他肿瘤类型中的ICT。”
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